Ngày 15 tháng 12 năm 2011, Tổng thống Hugo Chávez chỉ định Maduro làm ứng cử viên PSUV, Thống đốc bang Carabobo El UniversalNgày 10 tháng 10 năm 2012, 3 ngày sau khi cuộc bầu cử tổng thống 2012, Tổng thống Chávez bổ nhiệm Maduro là Phó tổng thống[3]. Ông nhậm chức vào ngày 13 tháng 10 năm 2012[4], kiêm Bộ trưởng Bộ Ngoại giao.

Ngày 8 tháng 12 năm 2012, Tổng thống Hugo Chávez thông báo rằng bệnh ung thư tái phát và ông sẽ trở lại Cuba để điều trị. Tổng thống Chavez cho biết tình trạng của mình có thể tồi tệ hơn và một cuộc bầu cử tổng thống mới có thể được diễn ra để tìm người thay thế ông. Và Chavez đã đưa ra ý kiến ủng hộ cho Maduro nếu người dân Venezuela cần phải đi bỏ phiếu bầu tổng thống thay thế ông. Đây là lần đầu tiên Hugo Chávez chỉ định một ứng cử viên kế nhiệm cho phong trào của ông[5][6]. Ngày 05/3/2013 Tổng thống Hugo Chávez mất, ông được đưa lên làm Tổng thống tạm quyền Venezuela. Ngày 12 tháng 4 năm 2013, ông Maduro đã giành chiến thắng trong cuộc bầu cử tổng thống ở Venezuela với 50,7% số phiếu bầu so với 49,1% số phiếu của ứng viên đối lập Henrique Capriles[7].

Ngày 20 tháng 5 năm 2018, theo kết quả cuộc bầu cử tổng thống, ông tái đắc cử Tổng thống với 67,8% số phiếu bầu.[8]